Σύνοψη

Το KIT είναι ένας υποδοχέας τιροζίνης κινάσης του οποίου οι μεταλλάξεις αύξησης της λειτουργίας λειτουργούν ως βασικός οδηγός στους περισσότερους γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους (GIST).Επομένως, η εξέταση για μεταβολές του C-KIT είναι κεντρική τόσο για τη διάγνωση όσο και για την παρακολούθηση του γιατί ένας όγκος μπορεί να σταματήσει να ανταποκρίνεται στη στοχευμένη θεραπεία.Το άρθρο αυτό επικεντρώνεται στη γωνία της αντίστασης: πώς εξελίσσεται η κατάσταση μετάλλαξης KIT κατά τη διάρκεια της θεραπείας και γιατί οι επαναλαμβανόμενες δοκιμές μπορούν να ενημερώσουν το επόμενο κλινικό βήμα.

Πώς οι δοκιμές C-KIT ενημερώνουν την αντίσταση

Οι περισσότεροι GISTs φέρουν μια πρωτογενή μετάλλαξη KIT, με το εξόν 11 να είναι ο πιο κοινός χώρος και αυτοί οι όγκοι γενικά ανταποκρίνονται στον αναστολέα τιροσινικινάσης πρώτης γραμμής imatinib.είναι συχνό: στην πλειοψηφία των ασθενών, ο καρκίνος αναπτύσσεται ξανά μέσα σε δύο έως τρία χρόνια καθώς ο όγκος αποκτά δευτερογενείς μεταλλάξεις KIT.Αυτές οι δευτερεύουσες αλλαγές συγκεντρώνονται στην τσέπη δέσμευσης ATP (εξόνες 13 και 14) ή στον βρόχο ενεργοποίησης (εξόνες 17 και 18), αλλάζοντας το σχήμα της κινάσης έτσι ώστε το imatinib να μην μπορεί πλέον να δεσμεύεται αποτελεσματικά.

Μια δοκιμή μετάλλαξης C-KIT που εκτελείται σε μια εξελισσόμενη βλάβη ανιχνεύει αυτές τις αναδυόμενες παραλλαγές.Επειδή διαφορετικές δευτερεύουσες μεταλλάξεις διατηρούν ή χάνουν την ευαισθησία σε αναστολείς μεταγενέστερης γραμμής όπως η σουνιτινίμπη ή η ρεγοραφενίμπη, το συγκεκριμένο μοτίβο μετάλλαξης βοηθά να εξηγήσει γιατί ένας παράγοντας δούλεψε και ο επόμενος ίσως όχι.

Από το αποτέλεσμα στη θεραπεία

Όταν βρεθεί μια δευτερεύουσα μετάλλαξη του KIT, η ομάδα μπορεί να ταιριάξει το προφίλ αντοχής σε έναν εναλλακτικό αναστολέα αντί να επαναλάβει ένα σφάλμα.Οι δοκιμές επιβεβαιώνουν επίσης ότι η εξέλιξη καθορίζεται στην πραγματικότητα από την εξέλιξη του KIT και όχι από έναν άσχετο μηχανισμό.Με αυτόν τον τρόπο, οι δοκιμές C-KIT μετατρέπουν μια ασαφή "θεραπεία που σταμάτησε να λειτουργεί" σε μια ενεργητική απόφαση που καθορίζεται από τη μετάλλαξη.

Γενικές ερωτήσεις

Ε: Οι εξετάσεις C-KIT γίνονται στον όγκο ή στο αίμα;
Α:Οι δοκιμές αντοχής διεξάγονται σε δείγμα όγκου από την εξελισσόμενη βλάβη, επειδή οι δευτερεύουσες μεταλλάξεις εμφανίζονται στον καρκινικό ιστό, όχι στο γονιδιακό DNA.

Ε: Γιατί οι δευτερεύουσες μεταλλάξεις KIT προκαλούν αποτυχία της ιματινίμπ;
Α:Αναδιαμορφώνουν την κινάση έτσι ώστε το φάρμακο να μην μπορεί πλέον να καταλαμβάνει την τσέπη σύνδεσης, αποκαθιστώντας την σηματοδότηση που οδηγεί την ανάπτυξη του όγκου.

Ε: Πόσο συχνά αναπτύσσεται αντίσταση σε GIST με μεταλλαγή KIT;
Α:Η απόκτητη αντοχή εμφανίζεται στην πλειοψηφία των ασθενών μέσα σε λίγα χρόνια, γι' αυτό η παρακολούθηση και ο σχεδιασμός της επόμενης φάσης είναι σημαντικοί.

Ε: Αντικαθιστά ένα τεστ KIT ευρύτερες δοκιμές GIST;
Α:Είναι ένα μέρος της εικόνας· η PDGFRA και άλλοι οδηγοί αξιολογούνται επίσης όταν το αρχικό αποτέλεσμα του KIT είναι άγριο.