Επισκόπηση

Η κλοδινίνη 18.2 είναι μια πρωτεΐνη στενών συνδέσεων που κανονικά κρύβεται μέσα στο υγιές στομάχι. Στον γαστρικό καρκίνο, αυτή η διάταξη καταρρέει: η πρωτεΐνη εκτίθεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων με υψηλή πυκνότητα σε ένα σημαντικό ποσοστό όγκων. Αυτή η μετάβαση από την κρυφή στην εκτεθειμένη κατάσταση καθιστά την κλοδινίνη 18.2 έναν εκμεταλλεύσιμο θεραπευτικό στόχο και την ανίχνευσή της με ανοσοϊστοχημεία (IHC) μια αποφασιστική δοκιμασία. Αυτό το άρθρο εξηγεί τη μοριακή βάση του στόχου, την αρχή της IHC και πώς το αποτέλεσμα επιλέγει ασθενείς για θεραπεία με αντισώματα που κατευθύνονται κατά της κλοδινίνης 18.2, όπως η ζολβετουξιμάμπη.

Γιατί η Κλοδινίνη 18.2 Γίνεται Χρησιμοποιήσιμος Στόχος

Οι κλοδινίνες είναι τα δομικά στοιχεία των στενών συνδέσεων, των σφραγίδων που εμποδίζουν τη διαρροή γαστρικού οξέος μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων. Η κλοδινίνη 18.2, η ισομορφή που βρίσκεται στο στομάχι, περιορίζεται κανονικά στην περιοχή της σύζευξης όπου ένα αντίσωμα δεν μπορεί να την προσεγγίσει. Στο γαστρικό αδενοκαρκίνωμα, η αρχιτεκτονική της σύζευξης διαταράσσεται, εκθέτοντας την κλοδινίνη 18.2 στην επιφάνεια του όγκου με μεγαλύτερη πυκνότητα. Επειδή οι φυσιολογικοί ιστοί εκτός του στομάχου εκφράζουν λίγη από αυτήν, η διαφορά μεταξύ του όγκου και του φυσιολογικού ιστού είναι μεγάλη – μια ευνοϊκή ιδιότητα για έναν στόχο αντισώματος.

Η Αρχή της Μεθόδου Ανίχνευσης IHC

Η ανοσοϊστοχημεία εντοπίζει μια πρωτεΐνη σε έναν ιστό επιτρέποντας σε ένα σημασμένο αντίσωμα να δεσμευτεί σε αυτήν και καθιστώντας τη δέσμευση ορατή κάτω από ένα μικροσκόπιο. Για την κλοδινίνη 18.2, μια βιοψία στομάχου σταθεροποιημένη με φορμόλη και ενσωματωμένη σε παραφίνη (FFPE) κόβεται σε τομές, ανακτάται το αντιγόνο και εφαρμόζεται ένα πρωτογενές αντίσωμα ειδικό για την κλοδινίνη 18.2. Μετά από ένα βήμα πλύσης, ένα σύστημα ανίχνευσης ενισχύει το σήμα και ένα χρωμογόνο παράγει μια καφέ κατακρήμνιση στα σημεία δέσμευσης. Ο παθολογοανατόμος στη συνέχεια διαβάζει την ένταση της μεμβρανικής χρώσης και το ποσοστό των χρωματισμένων καρκινικών κυττάρων, αποδίδοντας μια ημι-ποσοτική βαθμολογία αντί για μια απλή θετική ή αρνητική κλήση.

Βαθμολόγηση και Επιλεξιμότητα για Θεραπεία Κατευθυνόμενη κατά της Κλοδινίνης 18.2

Η επιλεξιμότητα για τη ζολβετουξιμάμπη – το μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της κλοδινίνης 18.2 που αξιολογήθηκε σε κλινικές δοκιμές γαστρικού καρκίνου – εξαρτάται από τη βαθμολογία IHC που πληροί ένα όριο έντασης και έκτασης. Στα κρίσιμα σχέδια μελέτης, οι όγκοι είναι επιλέξιμοι όταν εμφανίζουν μέτρια έως ισχυρή (2+ ή 3+) μεμβρανική χρώση σε ένα καθορισμένο ελάχιστο ποσοστό βιώσιμων καρκινικών κυττάρων. Η δοκιμασία είναι επομένως μια πύλη τύπου συνοδού διαγνωστικού, και το εργαστήριο πρέπει να ελέγχει το κλώνο του αντισώματος, την πλατφόρμα χρώσης και τα κριτήρια βαθμολόγησης για να διατηρεί τα αποτελέσματα αναπαραγώγιμα.

Για έναν διανομέα ή εργαστήριο που προμηθεύεται μια δοκιμασία IHC για την κλοδινίνη 18.2, η κλινική συνάφεια εξαρτάται από την τυποποίηση. Επιβεβαιώστε τον κλώνο του αντισώματος, εάν η δοκιμασία έχει εγκριθεί για χρήση ως συνοδός διαγνωστικό στην αγορά σας, το επικυρωμένο όριο και τη διαθεσιμότητα εξωτερικών ελέγχων επάρκειας. Επειδή μια οριακή βαθμολογία αλλάζει την επιλεξιμότητα του ασθενούς, η αναλυτική αναπαραγωγιμότητα της ανάγνωσης είναι μια κρίσιμη προδιαγραφή προμήθειας.

Συχνές Ερωτήσεις

Ε: Γιατί η κλοδινίνη 18.2 γίνεται στόχος στον γαστρικό καρκίνο όταν είναι μια φυσιολογική πρωτεΐνη του στομάχου; Α: Στο υγιές στομάχι κρύβεται μέσα στις στενές συνδέσεις με χαμηλή πυκνότητα, αλλά στους γαστρικούς όγκους η αρχιτεκτονική της σύζευξης καταρρέει, εκθέτοντας την κλοδινίνη 18.2 με υψηλή πυκνότητα στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων όπου ένα αντίσωμα μπορεί να τη δεσμεύσει.

Ε: Τι μετράει πραγματικά το αποτέλεσμα της IHC; Α: Η δοκιμασία μετρά την ένταση της μεμβρανικής χρώσης (συχνά βαθμολογείται από 0 έως 3+) και το ποσοστό των βιώσιμων καρκινικών κυττάρων που την εμφανίζουν. Η επιλεξιμότητα για τη ζολβετουξιμάμπη εξαρτάται από το αν και τα δύο πληρούν ένα καθορισμένο όριο.

Ε: Μπορεί μια οριακή βαθμολογία IHC για την κλοδινίνη 18.2 να αλλάξει την επιλεξιμότητα θεραπείας ενός ασθενούς; Α: Ναι. Επειδή το όριο απαιτεί ελάχιστη ένταση και ελάχιστο ποσοστό χρωματισμένων κυττάρων, μια μικρή διαφορά στη βαθμολόγηση μπορεί να τοποθετήσει τον ίδιο όγκο από τη μία ή την άλλη πλευρά της γραμμής, γι' αυτό και οι τυποποιημένοι έλεγχοι και η βαθμολόγηση είναι απαραίτητοι.