Επισκόπηση

Η τραμετινίμπη είναι ένας ισχυρός, αναστρέψιμος αναστολέας των MEK1 και MEK2, των διπλής ειδικότητας κινασών αμέσως κατάντη της RAF στην οδό σηματοδότησης RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Με την κατάληψη της θέσης δέσμευσης ATP της MEK, εμποδίζει τη φωσφορυλίωση της ERK, το γεγονός που διαφορετικά θα μετέδιδε προεπιθετικά σήματα από μεταλλαγμένη RAS ή BRAF στον πυρήνα. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 2 mg σε συσκευασία 30 δισκίων έχει σχεδιαστεί για χορήγηση μία φορά την ημέρα από το στόμα υπό την επίβλεψη ογκολόγου.

Πώς Λειτουργεί

Μετά από μετάλλαξη BRAF V600 ή RAS, η αλυσίδα σηματοδότησης MAPK λειτουργεί συνεχώς και οδηγεί την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου. Η τραμετινίμπη δεσμεύει τις MEK1/2 με αλλοστερικό τρόπο, παγιδεύοντας την κινάση σε μια ανενεργή διαμόρφωση, ώστε η ERK να μην μπορεί να φωσφορυλιωθεί. Επειδή η ERK ελέγχει μεταγραφικούς παράγοντες όπως η MYC και η FOS, η καταστολή της μειώνει τα σήματα επιβίωσης και διαίρεσης στα οποία βασίζονται τα μεταλλαγμένα κύτταρα. Σε αντίθεση με τους αναστολείς της RAF, η αναστολή της MEK δρα ένα βήμα κάτω από τη RAF, γι' αυτό η τραμετινίμπη συνδυάζεται με έναν παράγοντα BRAF για να κλείσει η οδός σηματοδότησης σε δύο σημεία.

Ενδείξεις

Η τραμετινίμπη ενδείκνυται για ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα που φέρει μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K, και για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με μετάλλαξη BRAF V600, συχνά σε συνδυασμό με αναστολέα BRAF. Συμβάλλει επίσης στο εγκεκριμένο σχήμα για αναπλαστικό καρκίνωμα θυρεοειδούς με την ίδια μετάλλαξη. Η επιλογή του ασθενούς εξαρτάται από επικυρωμένο έλεγχο μετάλλαξης BRAF από ιστό του όγκου ή πλάσμα, και η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι την πρόοδο της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Δοσολογία & Χορήγηση

Η συνήθης από το στόμα δόση είναι 2 mg μία φορά την ημέρα, με ή χωρίς τροφή, συνεχίζοντας μέχρι την πρόοδο της νόσου ή την εμφάνιση περιοριστικής τοξικότητας. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην συνθλίβονται. Οι διακοπές ή μειώσεις της δόσης αντιμετωπίζονται σύμφωνα με το πρωτόκολλο συνταγογράφησης όταν εμφανίζονται πυρετώδες εξάνθημα, καρδιομυοπάθεια ή οφθαλμική τοξικότητα. Επειδή η τραμετινίμπη συνδυάζεται σχεδόν πάντα με αναστολέα BRAF, οι δύο παράγοντες ξεκινούν ταυτόχρονα και τα χρονοδιαγράμματά τους συντονίζονται από τον θεράποντα κλινικό ιατρό.

Αποθήκευση & Προμήθεια

Αποθηκεύστε τη συσκευασία των 30 δισκίων στους 2–8 °C στην αρχική κυψέλη, προστατευμένη από την υγρασία και το φως. Οι σύντομες εκθέσεις σε θερμοκρασία δωματίου είναι ανεκτές, αλλά η παρατεταμένη έκθεση σε θερμότητα μειώνει την αποτελεσματικότητα. Κρατήστε μακριά από παιδιά. Οι αγοραστές πρέπει να επιβεβαιώνουν τον κατασκευαστή, τον αριθμό παρτίδας και την ημερομηνία λήξης στην συσκευασία πριν από τη διάθεση, και να διατηρούν καταγεγραμμένο αρχείο ψυχρής αλυσίδας από την αποθήκη έως την κλινική.

Συχνές Ερωτήσεις

Ε: Πώς διαφέρει η τραμετινίμπη από έναν αναστολέα BRAF σε μοριακό επίπεδο;

Α: Ένας αναστολέας BRAF δρα στην κινάση RAF κοντά στην κορυφή της αλυσίδας σηματοδότησης MAPK, ενώ η τραμετινίμπη δρα ένα επίπεδο χαμηλότερα στις MEK1/2. Η αναστολή της MEK εμποδίζει τη φωσφορυλίωση της ERK ανεξάρτητα από το αν το ερέθισμα ανάντη ήταν μεταλλαγμένη BRAF ή μεταλλαγμένη RAS, παρέχοντας ένα συμπληρωματικό σημείο ελέγχου.

Ε: Γιατί η αναστολή της MEK συνδυάζεται συχνά με την αναστολή της BRAF;

Α: Η μονοθεραπεία με αναστολέα BRAF μπορεί να προκαλέσει παράδοξη επανενεργοποίηση της ERK μέσω ανάδρασης ανάντη. Η προσθήκη τραμετινίμπης στο επίπεδο της MEK κλείνει αυτή την «τρύπα», βαθαίνοντας και παρατείνοντας την καταστολή της οδού σηματοδότησης σε όγκους με μετάλλαξη BRAF V600.

Ε: Τι συμβαίνει στο σήμα της ERK όταν αναστέλλεται η MEK;

Α: Η φωσφορυλίωση της ERK μειώνεται, οπότε οι μεταγραφικοί παράγοντες που ενεργοποιεί κανονικά δεν ενεργοποιούνται πλέον. Το αποτέλεσμα κατάντη είναι η μειωμένη έκφραση γονιδίων προεπιθετικότητας και επιβίωσης στο καρκινικό κύτταρο.

Ε: Διεισδύει η τραμετινίμπη στο κεντρικό νευρικό σύστημα;

Α: Η διείσδυση στο ΚΝΣ είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτελεί έναν λόγο για τον οποίο η νόσος με μεταστάσεις στον εγκέφαλο συνήθως αντιμετωπίζεται με συνδυαστικά σχήματα και στενή απεικόνιση αντί για τραμετινίμπη μόνο της.