Επισκόπηση

Οι περισσότερες από τις ενδείξεις που αναγράφονται στην ετικέτα του dabrafenib είναι ενδείξεις συνδυασμού. Ο λόγος δεν είναι το μάρκετινγκ αλλά η συμπεριφορά της οδού: η καταστολή του BRAF μόνο αφήνει την κατάντητη αλυσιδωτή αντίδραση να μπορεί να ενεργοποιηθεί ξανά, επομένως ο συνοδός αναστολέας MEK είναι εκεί για να κρατήσει τον δεύτερο κόμβο κλειστό. Η κατανόηση αυτής της λογικής εξηγεί γιατί η κάψουλα των 75 mg συνήθως χορηγείται ως μέρος ενός ζεύγους αντί για αυτόνομη αγορά.

Γιατί δύο κόμβοι αντί για ένας

Το BRAF σηματοδοτεί μέσω του MEK και στη συνέχεια του ERK, και αυτή η αλυσιδωτή αντίδραση είναι συνδεδεμένη με ανάδραση. Όταν ένας αναστολέας BRAF καταστέλλει τον πρώτο κόμβο, τα καρκινικά κύτταρα συχνά αποκαθιστούν την παραγωγή ERK — μέσω ανακούφισης της αρνητικής ανάδρασης, μέσω επίκτητων αλλαγών στην οδό, ή μέσω σηματοδότησης υποδοχέα τυροσινικής κινάσης ανάντη. Προκλινικές μελέτες έδειξαν επίσης ότι οι αναστολείς BRAF μπορούν παραδόξως να ενεργοποιήσουν τη σηματοδότηση MAPK σε κύτταρα με BRAF άγριου τύπου, ένα φαινόμενο που πιστεύεται ότι υποκρύπτει ορισμένα από τα δερματικά πολλαπλασιαστικά συμβάντα που παρατηρούνται με μονοθεραπεία BRAF. Η προσθήκη ενός αναστολέα MEK κατάντη μειώνει αυτή την επανενεργοποίηση, και οι συνδυαστικές θεραπείες έγιναν κατά συνέπεια η προεπιλεγμένη ετικέτα αντί για την εξαίρεση.

Η πρακτική έκφραση αυτού είναι η "κάθετη" αναστολή: δύο φάρμακα που στοχεύουν διαδοχικά βήματα μιας οδού, χορηγούμενα μαζί, σε πλήρεις ή σχεδόν πλήρεις δόσεις του καθενός.

Τι σημαίνει η διπλή αναστολή για την κάψουλα των 75 mg

Σύμφωνα με την ετικέτα του FDA, η δόση του dabrafenib σε ενήλικες σε συνδυαστικές θεραπείες είναι 150 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα, χορηγούμενη ως δύο κάψουλες των 75 mg, λαμβανόμενη με trametinib 2 mg μία φορά την ημέρα. Και τα δύο προϊόντα μοιράζονται την ίδια απαίτηση νηστείας — τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τουλάχιστον δύο ώρες μετά από ένα γεύμα — επειδή το φαγητό μειώνει την απορρόφηση του dabrafenib. Η ισχύς των 50 mg υπάρχει ώστε η μείωση της δόσης να μπορεί να εκτελεστεί χωρίς να σπάζονται οι κάψουλες.

Η συνδυαστική θεραπεία διευρύνει επίσης τη λίστα παρακολούθησης. Οι κοινές ή που προκαλούνται από τον σύντροφο προειδοποιήσεις περιλαμβάνουν νέες πρωτοπαθείς δερματικές κακοήθειες, αιμορραγία, φλεβική θρομβοεμβολή, καρδιομυοπάθεια που απαιτεί αξιολόγηση LVEF πριν από τη θεραπεία, μετά από ένα μήνα και στη συνέχεια κάθε δύο έως τρεις μήνες, σοβαρές πυρετικές αντιδράσεις, οφθαλμική τοξικότητα, διάμεση πνευμονοπάθεια, υπεργλυκαιμία και σοβαρή δερματική τοξικότητα. Το dabrafenib μεταβολίζεται από το CYP2C8 και το CYP3A4 και είναι από μόνο του ένας επαγωγέας ενζύμων, επομένως η ταυτόχρονη χορήγηση βαρφαρίνης και ορισμένων άλλων υποστρωμάτων αξίζει ανασκόπησης.

Συχνές Ερωτήσεις

Ε: Είναι το dabrafenib ποτέ κατάλληλο χωρίς τον αναστολέα MEK; Α: Ναι, σε ένα στενότερο πλαίσιο. Η ετικέτα του FDA περιλαμβάνει ένδειξη μονοθεραπείας για ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600E. Σχεδόν όλες οι άλλες ενδείξεις που αναγράφονται — NSCLC, αναπλαστικό θυρεοειδικό καρκίνωμα, επικουρικό μελάνωμα, συμπαγείς όγκοι BRAF V600E και παιδιατρικό γλοίωμα χαμηλού βαθμού — γράφονται για dabrafenib συν trametinib.

Ε: Γιατί η ισχύς των 75 mg έχει μεγαλύτερη σημασία από την ισχύ των 50 mg για την έναρξη της θεραπείας; Α: Επειδή τα 150 mg δύο φορές την ημέρα είναι η τυπική δόση έναρξης σε ενήλικες σε συνδυαστικές θεραπείες και συναρμολογείται από δύο κάψουλες των 75 mg. Η κάψουλα των 50 mg είναι κυρίως ένα εργαλείο για τροποποίηση της δόσης προς τα κάτω όταν οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις το απαιτούν.

Ε: Τι παρακολούθηση απαιτείται μόλις και τα δύο φάρμακα είναι σε λειτουργία; Α: Η κλάση εξώθησης της αριστερής κοιλίας πρέπει να αξιολογείται πριν από τη θεραπεία, μετά από ένα μήνα και στη συνέχεια κάθε δύο έως τρεις μήνες. Οι κλινικοί γιατροί παρακολουθούν επίσης για πυρετό, νέες δερματικές βλάβες, οπτικές διαταραχές, συμπτώματα αιμορραγίας και αδιάκοπο εξάνθημα, και ανασκοπούν ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές για αλληλεπιδράσεις CYP2C8 και CYP3A4.