10 ml Ipilimumab Ενέσιμη 50 mg Φάρμακα για Καρκινόμα Νεφρικών Κυττάρων

[Όνομα φαρμάκου]

Γενική ονομασία: Ipilimumab injection

Εμπορική ονομασία: YERVOY®/YERVOY®

Αγγλική ονομασία: Ipilimumab Injection

Κινεζικό Pinyin: Yipimu Dankang Zhusheye

[Ενδείξεις]

Κακοήθη υπεζωκοτικό μεσοθηλίωμα (MPM)

Αυτό το προϊόν σε συνδυασμό με το nivolumab ενδείκνυται για ενήλικες ασθενείς με ανεγχείρητο, μη επιθηλοειδή κακοήθη υπεζωκοτικό μεσοθηλίωμα που δεν έχει υποβληθεί σε θεραπεία.

Αυτή η ένδειξη έλαβε έγκριση υπό όρους βάσει της ανάλυσης ατόμων με μη επιθηλοειδή κακοήθη μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα στην κλινική μελέτη CheckMate 743.Η πλήρης έγκριση αυτής της ένδειξης θα εξαρτηθεί από τις επόμενες κλινικές δοκιμές για την επιβεβαίωση του κλινικού οφέλους αυτού του προϊόντος στον κινεζικό πληθυσμό (βλ. [Κλινικές δοκιμές]).

[Δοσολογία]

Αυτό το προϊόν συνδυάζεται με το nivolumab για τη θεραπεία του κακοήθους μεσοθηλιώματος του υπεζωκότα

Η συνιστώμενη δόση αυτού του προϊόντος είναι 1 mg/kg, μία φορά κάθε 6 εβδομάδες, ως ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών, σε συνδυασμό με 360 mg nivolumab, μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, ή σε συνδυασμό με 3 mg/kg nivolumab, ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά μία φορά κάθε 2 εβδομάδες μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα ή έως 24 μήνες σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου.

▼Πίνακας 1: Συνιστώμενες δόσεις και χρόνοι έγχυσης συνδυαστικής θεραπείας ipilimumab και nivolumab

Ενδείξεις Συνιστώμενη δοσολογία και χρόνος έγχυσης
κακοήθη μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα Ipilimumab 1 mg/kg, μία φορά κάθε 6 εβδομάδες, ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά
Nivolumab

360 mg, μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά ή

3 mg/kg, μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά

Έχουν παρατηρηθεί άτυπες αντιδράσεις (όπως η προσωρινή διόγκωση του όγκου ή η εμφάνιση νέων μικρών βλαβών κατά τους πρώτους μήνες, ακολουθούμενη από συρρίκνωση του όγκου).Για ασθενείς που είναι κλινικά σταθεροί και έχουν προκαταρκτικά στοιχεία εξέλιξης της νόσου, συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας με αυτό το προϊόν σε συνδυασμό με nivolumab μέχρι να επιβεβαιωθεί η εξέλιξη της νόσου.

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (LFT) και οι δοκιμασίες λειτουργίας του θυρεοειδούς θα πρέπει να αξιολογούνται κατά την έναρξη και πριν από κάθε δόση αυτού του προϊόντος.Επιπλέον, τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό (συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και της κολίτιδας) πρέπει να αξιολογούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το προϊόν.

Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με ipilimumab ή ανέστειλε τη δόση

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό μπορεί να απαιτεί αναστολή της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με ipilimumab και χορήγηση συστηματικών κορτικοστεροειδών υψηλής δόσης.Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσθήκης πρόσθετης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.Δεν συνιστάται η αύξηση ή η μείωση της δόσης.Η αναστολή ή η διακοπή της δοσολογίας μπορεί να είναι απαραίτητη βάσει της ατομικής ασφάλειας και ανεκτικότητας του ασθενούς.

Οδηγίες για οριστική διακοπή ή αναστολή της θεραπείας με ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab ή κατά τη διάρκεια της δεύτερης φάσης μετά τη συνδυαστική θεραπεία (μονοθεραπεία nivolumab) περιγράφονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις θεραπείας για συνδυαστική θεραπεία με nivolumab ή στη δεύτερη φάση μετά τη συνδυαστική θεραπεία (μονοθεραπεία με nivolumab)

Σχέδιο τροποποίησης θεραπείας σοβαρότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό
πνευμονία σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονία βαθμού 2 Αναστολή της φαρμακευτικής αγωγής μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα, να βελτιωθούν οι απεικονιστικές ανωμαλίες και να ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή
Πνευμονία βαθμού 3 ή 4 με μόνιμη αναπηρία
κολίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό διάρροια ή κολίτιδα βαθμού 2 Αναστολή της φαρμακευτικής αγωγής μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα και να τελειώσει η θεραπεία με κορτικοστεροειδή (εάν χρειάζεται)
Διάρροια ή κολίτιδα βαθμού 3 ή 4 με μόνιμη αναπηρία
σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα Βαθμού 2 αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ή της ολικής χολερυθρίνης Διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής έως ότου οι εργαστηριακές τιμές επανέλθουν στην αρχική τιμή και η θεραπεία με κορτικοστεροειδή (αν χρειάζεται) έχει τελειώσει
Αύξηση βαθμού 3 ή 4 της AST, ALT ή ολικής χολερυθρίνης με μόνιμη αναπηρία
Νεφρίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό και νεφρική δυσλειτουργία Βαθμού 2 ή 3 αύξηση κρεατινίνης Αναστολή της φαρμακευτικής αγωγής έως ότου η κρεατινίνη επιστρέψει στην αρχική τιμή και διακοπεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή
Η αύξηση της κρεατινίνης βαθμού 4 είναι οριστικά απενεργοποιημένη
ενδοκρινικές παθήσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό

Συμπτωματικός υποθυρεοειδισμός βαθμού 2 ή 3, υπερθυρεοειδισμός, υποφυσίτιδα

Επινεφριδιακή ανεπάρκεια 2ου βαθμού

Αναστολή της φαρμακευτικής αγωγής μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα και να ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή (εάν χρειάζεται για την αντιμετώπιση των οξέων φλεγμονωδών συμπτωμάτων).
διαβήτης σταδίου 3 Όταν υποβάλλεστε σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται όσο δεν υπάρχουν συμπτώματα.

Υποθυρεοειδισμός 4ου βαθμού

Υπερθυρεοειδισμός 4ου βαθμού

Υποφυσίτιδα 4ου βαθμού

Επινεφριδιακή ανεπάρκεια 3ου ή 4ου βαθμού

διαβήτης σταδίου 4

μόνιμα ανάπηρος
Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό δερματικό εξάνθημα Βαθμού 3 Αναστολή της φαρμακευτικής αγωγής μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα και να ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή
Εξάνθημα 4ου βαθμού Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία
Σύνδρομο Stevens Johnson (SJS) ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) με μόνιμη αναπηρία
Μυοκαρδίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό Μυοκαρδίτιδα Βαθμού 2 Αναστολή της φαρμακευτικής αγωγής έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ολοκληρωθεί η θεραπεία με κορτικοστεροειδή
Μυοκαρδίτιδα βαθμού 3 ή 4 με μόνιμη αναπηρία
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό Επίπεδο 3 (πρώτη εμφάνιση) Αναστολή της φαρμακευτικής αγωγής

Βαθμός 4 ή επαναλαμβανόμενος βαθμός 3.επίμονη ανταπόκριση βαθμού 2 ή 3 παρά την τροποποίηση της θεραπείας.

Η δόση των κορτικοστεροειδών δεν μπορεί να μειωθεί στα 10 mg πρεδνιζόνης την ημέρα ή ισοδύναμο

μόνιμα ανάπηρος

Σημείωση: Η βαθμολόγηση τοξικότητας καθορίστηκε σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για την Εκτίμηση Ανεπιθύμητων Συμβάντων έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4).

α Για συστάσεις σχετικά με τη χρήση της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, δείτε [Προφυλάξεις].

β Για ασθενείς που είχαν προηγουμένως εμφανίσει μυοκαρδίτιδα σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό, δεν έχει προσδιοριστεί η ασφάλεια της εκ νέου χορήγησης αυτού του προϊόντος σε συνδυασμό με το nivolumab.

Η συνδυαστική θεραπεία με αυτό το προϊόν και το nivolumab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά στις ακόλουθες περιπτώσεις:

Βαθμού 4 ή επαναλαμβανόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 ή 3 που επιμένουν παρά τις τροποποιήσεις της θεραπείας.

Όταν αυτό το προϊόν συγχορηγείται με το nivolumab, εάν κάποιο από τα δύο φάρμακα έχει ανασταλεί, το άλλο φάρμακο θα πρέπει να αναστέλλεται ταυτόχρονα.Εάν η δόση ξαναρχίσει μετά από μια παύση, η συνδυαστική θεραπεία ή η μονοθεραπεία με nivolumab θα πρέπει να ξαναρχίσει με βάση την ατομική αξιολόγηση του ασθενούς.

Ειδικές ομάδες

Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του προϊόντος στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Γηριατρικός πληθυσμός: Δεν αναφέρθηκαν γενικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών (≥ 65 ετών) και νεότερων ασθενών (< 65 ετών).

Νεφρική δυσλειτουργία: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του προϊόντος δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.Με βάση τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα του πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ipilimumab δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.Με βάση τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα του πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.Αυτό το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με βασικά επίπεδα τρανσαμινασών ≥5 φορές ULN ή επίπεδα χολερυθρίνης >3 φορές ULN.

Μέθοδος δοσολογίας

Αυτό το προϊόν προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια ένεση.Ο συνιστώμενος χρόνος έγχυσης είναι 30 λεπτά.

Αυτό το προϊόν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ενδοφλέβια έγχυση χωρίς αραίωση ή μπορεί να αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου (9 mg/mL, 0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης (50 mg/mL, 5%) σε συγκέντρωση 1- 4 mg/mL για έγχυση.

Αυτό το προϊόν δεν θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ώθηση ή μια εφάπαξ ταχεία ενδοφλέβια ένεση.

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με nivolumab, το nivolumab θα πρέπει να εγχυθεί πρώτα, ακολουθούμενο από την έγχυση του nivolumab την ίδια ημέρα.Χρησιμοποιήστε ξεχωριστό σάκο έγχυσης και φίλτρο για κάθε έγχυση.

[Ανεπιθύμητες ενέργειες]

Κακοήθη υπεζωκοτικό μεσοθηλίωμα (MPM)

Στο σύνολο δεδομένων του ipilimumab 1 mg/kg συν nivolumab 3 mg/kg σε MPM (n = 300, ελάχιστη παρακολούθηση 17,4 μήνες), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥10%) ήταν εξάνθημα (25%), κόπωση ( 22%), διάρροια (21%), κνησμός (16%), υποθυρεοειδισμός (11%) και ναυτία (10%).Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες έως μέτριες (1 επίπεδο ή επίπεδο 2).

▼ Αυτό το προϊόν 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg για τη θεραπεία της MPM*

Ασθένειες του αίματος και του λεμφικού συστήματος άγνωστες Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση
ασθένειες του ανοσοποιητικού συστήματος συχνές Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση, αντιδράσεις υπερευαισθησίας
άγνωστο μόσχευμα στερεού οργάνου απόρριψη
ασθένειες του ενδοκρινικού συστήματος Πολύ συχνός Υποθυρεοειδισμός
συχνός Υπερθυρεοειδισμός, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υποφυσίτιδα, υπουπόφυση
συναντούν περιστασιακά Θυρεοειδίτιδα
Μεταβολικές και διατροφικές ασθένειες συχνές μειωμένη όρεξη
Ασθένειες του ηπατοχολικού συστήματος κοινή ηπατίτιδα
Διάφορες νευρολογικές παθήσεις συναντούν περιστασιακά την εγκεφαλίτιδα
καρδιακές παθήσεις συναντούν περιστασιακά μυοκαρδίτιδα
Παθήσεις του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου κοινή πνευμονία
Ασθένειες του γαστρεντερικού συστήματος Πολύ συχνή διάρροια, ναυτία
συχνή Δυσκοιλιότητα, κολίτιδα, παγκρεατίτιδα
Ασθένειες του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές Εξάνθημα, κνησμός
Διάφορες παθήσεις του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού συχνές Μυοσκελετικοί πόνοι, αρθρίτιδα
συναντούν περιστασιακά τη μυοσίτιδα
Ασθένειες των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος συχνή οξεία νεφρική βλάβη
συναντήσετε περιστασιακά Νεφρική Ανεπάρκεια
Συστηματικά νοσήματα και διάφορες αντιδράσεις στο σημείο χορήγησης Πολύ συχνή κούραση
Διάφορες επιθεωρήσεις Πολύ συχνές Αυξημένη AST, αυξημένη ALT, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, αυξημένη λιπάση, αυξημένη αμυλάση, αυξημένη κρεατινίνη, υπεργλυκαιμία, λεμφοπενία, αναιμία, υπερασβεστιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία, υποναιαιμία
συχνές Αυξημένη ολική χολερυθρίνη, υπογλυκαιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, υπερνατριαιμία, υπερμαγνησιαιμία

Η συχνότητα του εργαστηριακού όρου αντικατοπτρίζει το ποσοστό των ασθενών των οποίων τα αποτελέσματα εργαστηριακών εξετάσεων επιδεινώθηκαν από την έναρξη.Βλέπε «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών: εργαστηριακές ανωμαλίες» παρακάτω.

Το εξάνθημα είναι ένας γενικός όρος που περιλαμβάνει κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, ωοθυλακικό εξάνθημα, εξάνθημα ωχράς κηλίδας, νοσογόνο εξάνθημα, βλατίδα, φλυκταινώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, φυσαλιδώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, απολεπιστικό εξάνθημα, δερματίτιδα, ατοπική δερματίτιδα, ατοπική δερματίτιδα, φυσαλιδώδης δερματίτιδα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, ψωριασική δερματίτιδα, φαρμάκου και πεμφιγοειδές.

Ο μυοσκελετικός πόνος είναι ένας γενικός όρος που περιλαμβάνει πόνο στην πλάτη, πόνο στα οστά, μυοσκελετικό πόνο στο στήθος, μυοσκελετική δυσφορία, μυαλγία, πόνο στον αυχένα, πόνο στα άκρα και πόνο στη σπονδυλική στήλη.

Αντιδράσεις του γαστρεντερικού συστήματος που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό

Αυτό το προϊόν σχετίζεται με σοβαρές αντιδράσεις του γαστρεντερικού συστήματος που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.Θάνατος λόγω γαστρεντερικής διάτρησης αναφέρθηκε σε <1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg σε συνδυασμό με gp100.

Διάρροια και κολίτιδα (οποιασδήποτε βαρύτητας) αναφέρθηκαν στο 27% και στο 8% των ασθενών, αντίστοιχα, στην ομάδα μονοθεραπείας με ipilimumab 3 mg/kg.Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής (βαθμού 3 ή 4) διάρροιας και σοβαρής (βαθμού 3 ή 4) κολίτιδας ήταν και οι δύο 5%.Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως την ανάπτυξη σοβαρών ή θανατηφόρων (βαθμού 3-5) γαστρεντερικών αντιδράσεων που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό ήταν 8 εβδομάδες (εύρος 5-13 εβδομάδες).Σύμφωνα με τις οδηγίες διαχείρισης πρωτοκόλλου, η πλειονότητα των περιπτώσεων (90%) παρουσίασε ανταπόκριση (που ορίζεται ως μείωση σε ήπια [Βαθμός 1] ή καλύτερη ή στην αρχική τιμή), με διάμεσο χρόνο από την έναρξη έως την ανταπόκριση 4 εβδομάδες (εύρος 0,6 -22 εβδομάδες ).Σε κλινικές δοκιμές, η κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό έχει συσχετιστεί με ενδείξεις φλεγμονής του βλεννογόνου (με ή χωρίς έλκος) και διήθηση λεμφοκυττάρων και ουδετερόφιλων.

κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό

Η συχνότητα εμφάνισης διάρροιας ή κολίτιδας ήταν 22,0% (66/300) των ασθενών με MPM που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg.Η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων βαθμού 2 και βαθμού 3 ήταν 7,3% (22/300) και 5,3% (16/300), αντίστοιχα.Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 3,9 μήνες (εύρος: 0,0-21,7).Ύφεση σημειώθηκε σε 62 ασθενείς (93,9%) και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ύφεση ήταν 3,1 εβδομάδες (εύρος: 0,1-100,0+).

πνευμονία που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό

Η συχνότητα εμφάνισης πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας, ήταν 6,7% (20/300) σε ασθενείς με MPM που έλαβαν nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg.Η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων βαθμού 2 και 3 ήταν 5,3% (16/300) και 0,7% (2/300), αντίστοιχα.Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 1,8 μήνες (εύρος: 0,3-20,8).Δεκαέξι ασθενείς (80%) παρουσίασαν ύφεση, με διάμεσο χρόνο μέχρι την ύφεση 6,1 εβδομάδες (εύρος: 1,1-113,1+).

ηπατική τοξικότητα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό

Αυτό το προϊόν σχετίζεται με σοβαρή ηπατική τοξικότητα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό.Θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε <1% των ασθενών που λαμβάνουν μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg.

Αυξημένη AST και ALT (οποιαδήποτε βαρύτητα) αναφέρθηκαν στο 1% και στο 2% των ασθενών, αντίστοιχα.Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές (βαθμού 3 ή 4) αυξήσεις AST ή ALT.Ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την έναρξη της μέτριας έως σοβαρής ή θανατηφόρας (βαθμού 2-5) ηπατικής τοξικότητας που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό κυμαινόταν από 3 έως 9 εβδομάδες.Σύμφωνα με τις οδηγίες διαχείρισης που καθορίζονται από το πρωτόκολλο, ο χρόνος από την έναρξη έως την επίλυση κυμαινόταν από 0,7 έως 2 εβδομάδες.Σε κλινικές δοκιμές, βιοψίες ήπατος από ασθενείς με ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό έδειξαν ενδείξεις οξείας φλεγμονής (ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα και μακροφάγα).

Ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό εμφανίστηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις δακαρβαζίνης σε συνδυασμό με δακαρβαζίνη από ότι σε ασθενείς που έλαβαν δακαρβαζίνη σε δόση 3 mg/kg ως μονοθεραπεία.

Η συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικών δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας ήταν 12,0% (36/300) των ασθενών με ΜΡΜ που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg.Τα ποσοστά επίπτωσης των συμβάντων βαθμού 2, 3 και 4 ήταν 1,7% (5/300), 4,3% (13/300) και 1,0% (3/300), αντίστοιχα.Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 1,8 μήνες (εύρος: 0,5-20,3).Ύφεση σημειώθηκε σε 31 ασθενείς (86,1%) και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ύφεση ήταν 4,1 εβδομάδες (εύρος: 1,0-78,3+).

Δερματικές αντιδράσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό

Αυτό το προϊόν έχει συσχετιστεί με σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.Θανατηφόρα τοξική επιδερμική νεκρόλυση (συμπεριλαμβανομένου του SJS) έχει αναφερθεί σε <1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αυτό το προϊόν σε συνδυασμό με gp100 (βλ. Φαρμακολογία και Τοξικολογία).Φαρμακευτικές αντιδράσεις με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και μετά την κυκλοφορία του ipilimumab.Έχουν αναφερθεί περιστασιακές περιπτώσεις πεμφιγοειδούς κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία.

Εξάνθημα και κνησμός (οποιασδήποτε βαρύτητας) αναφέρθηκαν στο 26% των ασθενών στην ομάδα μονοθεραπείας 3 mg/kg, αντίστοιχα.Το εξάνθημα και ο κνησμός που προκαλούνται από το ipilimumab είναι ως επί το πλείστον ήπια (Βαθμού 1) ή μέτρια (Βαθμού 2) και η συμπτωματική θεραπεία είναι αποτελεσματική.Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως την ανάπτυξη μέτριων έως σοβαρών ή θανατηφόρων δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βαθμού 2-5) ήταν 3 εβδομάδες (εύρος 0,9-16).Η πλειοψηφία των περιπτώσεων (87%) πέτυχε ανταπόκριση σύμφωνα με τις οδηγίες διαχείρισης πρωτοκόλλου, με διάμεσο χρόνο από την έναρξη έως την ανταπόκριση 5 εβδομάδες (εύρος 0,6-29 εβδομάδες).

Η συχνότητα του εξανθήματος ήταν 36,0% (108/300) των ασθενών με MPM που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg.Η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων βαθμού 2 και 3 ήταν 10,3% (31/300) και 3,0% (9/300), αντίστοιχα.Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 1,6 μήνες (εύρος: 0,0-22,3).Εβδομήντα ένας ασθενείς (66,4%) παρουσίασαν ύφεση και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ύφεση ήταν 12,1 εβδομάδες (εύρος: 0,4-146,4+).

αποκρίσεις του νευρικού συστήματος που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό

Αυτό το προϊόν σχετίζεται με σοβαρές νευρολογικές αντιδράσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.Θανατηφόρο σύνδρομο Guillain-Barré έχει αναφερθεί σε <1% των ασθενών που λαμβάνουν 3 mg/kg αυτού του προϊόντος σε συνδυασμό με gp100.Συμπτώματα παρόμοια με τη μυασθένεια gravis αναφέρθηκαν επίσης σε <1% των ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση ipilimumab σε κλινικές δοκιμές.

Νεφρίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό και νεφρική δυσλειτουργία

Νεφρική ανεπάρκεια εμφανίστηκε στο 5,0% (15/300) των ασθενών με MPM που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg.Η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων βαθμού 2 και 3 ήταν 2,0% (6/300) και 1,3% (4/300), αντίστοιχα.Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 3,6 μήνες (εύρος: 0,5-14,4).Δώδεκα ασθενείς (80,0%) παρουσίασαν ύφεση και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ύφεση ήταν 6,1 εβδομάδες (εύρος: 0,9-126,4+).

ενδοκρινικές παθήσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό

Υποφυσιτισμός (οποιασδήποτε βαρύτητας) εμφανίστηκε στο 4% των ασθενών στην ομάδα μονοθεραπείας 3 mg/kg.Επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υπερθυρεοειδισμός και υποθυρεοειδισμός (οποιασδήποτε βαρύτητας) εμφανίστηκαν στο 2% των ασθενών.Η συχνότητα του σοβαρού (βαθμού 3 ή 4) υπουποφυσισμού είναι 3%.Δεν έχουν αναφερθεί σοβαρή ή πολύ σοβαρή (βαθμού 3 ή 4) επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υπερθυρεοειδισμός ή υποθυρεοειδισμός.Ο χρόνος έως την εμφάνιση μέτριων έως πολύ σοβαρών (βαθμού 2-4) ενδοκρινικών διαταραχών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό κυμαινόταν από 7 έως σχεδόν 20 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.Οι ενδοκρινικές διαταραχές που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό που παρατηρούνται σε κλινικές δοκιμές αντιμετωπίζονται συχνά με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης.

Η νόσος του θυρεοειδούς εμφανίστηκε στο 14% (43/300) των ασθενών με MPM που έλαβαν θεραπεία με nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg.Η συχνότητα της νόσου του θυρεοειδούς βαθμού 2 και βαθμού 3 ήταν 9,3% (28/300) και 1,3% (4/300), αντίστοιχα.Υποφυσίτιδα εμφανίστηκε στο 2% (6/300) των ασθενών.Η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων βαθμού 2 ήταν 1,3% (4/300).Η συχνότητα του υπουποφυσισμού βαθμού 2 και 3 ήταν 1,0% (3/300) και 1,0% (3/300), αντίστοιχα.Η επίπτωση της επινεφριδιακής ανεπάρκειας βαθμού 2 και βαθμού 3 ήταν 1,7% (5/300) και 0,3% (1/300), αντίστοιχα.Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διαβήτη που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό.Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της ενδοκρινοπάθειας ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 0,5-20,8).Ύφεση σημειώθηκε σε 17 ασθενείς (32,7%).Ο χρόνος μέχρι την έναρξη της ύφεσης κυμαινόταν από 0,3 έως 144,1+ εβδομάδες.

αντίδραση έγχυσης

Σε ασθενείς με MPM που έλαβαν nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg, η συχνότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας/αντιδράσεων έγχυσης ήταν 12% (36/300).Το 5,0% (15/300) ) και το 1,3% (4/300) των ασθενών ανέφεραν περιπτώσεις 2ου και 3ου βαθμού, αντίστοιχα.

Εργαστηριακές ανωμαλίες σε συνδυαστική θεραπεία με nivolumab

Μεταξύ των ασθενών με MPM που έλαβαν nivolumab 1 mg/kg σε συνδυασμό με nivolumab 3 mg/kg, το ποσοστό των ασθενών με επιδείνωση εργαστηριακών ανωμαλιών από την έναρξη σε εργαστηριακές ανωμαλίες βαθμού 3 ή 4 ήταν ως εξής: αναιμία 2,4%, θρομβοπενία και λευκοπενία ήταν 1,0% , τα λεμφοκύτταρα μειώθηκαν κατά 8,4%, τα ουδετερόφιλα μειώθηκαν κατά 1,3%, η αλκαλική φωσφατάση αυξήθηκε κατά 3,1%, η AST και η ALT αυξήθηκαν κατά 7,1% και η ολική χολερυθρίνη αυξήθηκε κατά 1,7%., η κρεατινίνη αυξήθηκε 0,3%, η υπεργλυκαιμία 2,8%, η αμυλάση αυξήθηκε 5,4%, η λιπάση αυξήθηκε 12,8%, η υπερνατριαιμία 0,7%, η υπονατριαιμία 8,1%, η υπερκαλιαιμία 4,1%, η ασθένεια υποκαλιαιμίας 2,0% και η υπασβεστιαιμία 0,3%.

Ανοσογονικότητα - Παγκόσμια δεδομένα ασθενών

Αντισώματα κατά του φαρμάκου στο ipilimumab αναπτύχθηκαν σε λιγότερο από το 2% των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα που έλαβαν θεραπεία με ipilimumab σε κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και 3.Αυτοί οι ασθενείς δεν παρουσίασαν υπερευαισθησία ή αναφυλαξία σχετιζόμενη με την έγχυση ή κατά την έγχυση.Δεν ανιχνεύθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του ipilimumab.Συνολικά, δεν παρατηρήθηκε σαφής συσχέτιση μεταξύ της παραγωγής αντισωμάτων και των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η συχνότητα εμφάνισης αντισωμάτων κατά του φαρμάκου ipilimumab ήταν 13,7% σε ασθενείς που λάμβαναν ipilimumab σε συνδυασμό με nivolumab, οι οποίοι μπορούσαν να αξιολογηθούν για αντισώματα κατά του φαρμάκου ipilimumab.Η συχνότητα εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του ipilimumab ήταν 0,4%.Σε ασθενείς που μπορούν να αξιολογηθούν για την παρουσία αντισωμάτων κατά του nivolumab, nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες Το ποσοστό επίπτωσης των μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά του φαρμάκου ήταν 25,7%.Η συχνότητα εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του nivolumab ήταν 0,7% όταν χορηγούνταν nivolumab 3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και ipilimumab 1 mg/kg κάθε 6 εβδομάδες.

Όταν το ipilimumab χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με το nivolumab, η κάθαρση του ipilimumab παρέμεινε αμετάβλητη παρουσία αντισωμάτων anti-ipilimumab και δεν υπήρχαν ενδείξεις αλλαγής στο προφίλ τοξικότητάς του.

Ανοσογονικότητα-Κινέζικα δεδομένα ασθενών

Στις κινεζικές μελέτες CA184247 και CA184248, μεταξύ των ασθενών που μπορούσαν να αξιολογηθούν για αντισώματα κατά του φαρμάκου (23 ασθενείς στη μελέτη CA184247 και 121 ασθενείς στη μελέτη CA184248), 1 και 10 ασθενείς (10% και 8,3%) έλαβαν ipilimumab, αντίστοιχα mg/kg κάθε 3 εβδομάδες και 2 (15,4%) άτομα που έλαβαν 10 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες βρέθηκαν θετικά.Κανένας ασθενής δεν βρέθηκε θετικός σε εξουδετερωτικά αντισώματα anti-ipilimumab.

Στην κινεζική μελέτη CA209672, μεταξύ των Κινέζων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nivolumab συν ipilimumab, 25 ασθενείς ήταν αξιολογήσιμοι για την παρουσία αντισωμάτων nivolumab και ipilimumab.Τρεις ασθενείς (12%) ανέπτυξαν θετικά αντισώματα κατά του nivolumab κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 1 ασθενής ανέπτυξε θετικά αντισώματα εξουδετέρωσης του nivolumab.Όταν λάμβανε nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab, κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε θετικά αντισώματα anti-ipilimumab ή εξουδετερωτικά αντισώματα anti-ipilimumab κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κανένας ασθενής θετικός σε αντισώματα κατά του φαρμάκου δεν παρουσίασε αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση.

[Αποθήκευση]

Φυλάσσετε στο ψυγείο (2°C-8°C).

Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία μακριά από το φως.

Οχι ανοικτός

36 μηνών

Μετά το άνοιγμα

Σύμφωνα με τη μικροβιολογική άποψη, μετά το άνοιγμα του φαρμάκου, θα πρέπει να εγχυθεί ή να αραιωθεί αμέσως για έγχυση.Τα μη αραιωμένα ή αραιωμένα διαλύματα (1-4 mg/mL) έχουν αποδειχθεί ότι παραμένουν χημικά και φυσικά σταθερά τη στιγμή της χρήσης για 24 ώρες στους 25°C και στους 2°C-8°C.Εάν δεν είναι για άμεση χρήση, τα διαλύματα έγχυσης (αδιάλυτα ή αραιωμένα) μπορούν να φυλαχθούν στο ψυγείο (2°C-8°C) ή σε θερμοκρασία δωματίου (20°C-25°C) για έως και 24 ώρες.